2019 IMW 抢先看 | AlloCAR T™作为新型靶向BCMA CAR-T疗

导读


2019年第17届国际骨髓瘤研讨会(IMW)将于2019年9月12-15日在美国波士顿举行,会议由国际骨髓瘤学会(IMS)主办,内容涵盖最新的基因学研究进展、对免疫与微环境失调的见解、新的药物靶点和新药、包括CAR-T细胞疗法在内的免疫治疗方法和一些早期大型随机临床试验的结果等。那么今年IMW的舞台上又有哪些精彩的研究成果将要展示呢?让我们抢先了解一下。


靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的自体嵌合抗原受体(CAR)T细胞已经在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中获得临床反应。然而,自体CAR-T由于制备所需时间、制备条件等多方面的制约因素限制了其在临床上的广泛应用。同种异体CAR-T(AlloCAR T™)有望克服自体CAR-T面临的困难,使CAR-T治疗获得广泛应用。


自体和同种异体CAR-T制备流程对比(图片来源:Allogene)


多发性骨髓瘤属于B淋巴细胞恶性疾病,常见于老年患者,平均发病年龄约70岁。尽管化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫检查点抑制剂、自体造血干细胞移植等治疗方法使多发性骨髓瘤的治疗取得了很大发展,但是该病仍属不可治愈性疾病,绝大多数患者后期出现复发。


B细胞成熟抗原(BCMA)属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族,又被称为TNFRSF17或CD269,表达于成熟B细胞和浆细胞表面,也表达于多种髓性瘤细胞发展的各个阶段。靶向BCMA治疗的有效性已经在临床前和临床试验中得到证实,多个研究小组已经在进行多个AlloCAR-T 治疗BCMA+血液恶性肿瘤的试验。


ALLO-715是使用来源于健康供体的外周血单核细胞制备的抗BCMA同种异体CAR-T细胞产物。激活的T细胞通过含有抗BCMA CAR的慢病毒载体转导,随后转染编码转录激活因子样效应核酸酶(TALEN®)的mRNA,该mRNA的设计旨在使TRAC和CD52基因失活。


这些基因修饰旨在降低TCR介导的移植物抗宿主病(GvHD)的风险,并对ALLO-647产生耐药性,ALLO-647是一种抗CD52抗体,可用于在ALLO-715输注前耗尽宿主免疫细胞,潜在地使AlloCAR T™细胞得以扩增和持久。为了进一步提高ALLO-715的安全性,由利妥昔单抗驱动的“安全开关”被编入CAR中,提供了按需消耗AlloCAR T™细胞的方法。


在临床前研究中,ALLO-715显示出强大的细胞扩增并分泌较低水平的CAR信号传导,导致最低的T细胞分化和较高的抗原依赖性增殖潜力。此外,在体外证实了ALLO-715的长期抗肿瘤活性,且可溶性BCMA对其影响不明显。在体内,ALLO-715表现出剂量依赖性的疗效,与经临床验证的表达抗BCMA单链可变片段(scFvs)的CAR-T细胞相当。


为了评估ALLO-715 scFv的潜在脱靶效应,采用融合到IgG主干上的ALLO-715 CAR细胞外的结构域所组成的重组蛋白进行人组织交叉反应性研究。除了汗腺和扁桃体中的一些上皮细胞的细胞质染色外,在36个人的组织中观察到多发性骨髓瘤细胞融合蛋白染色。


最后,研究者在一个多发性骨髓瘤原位异种移植模型中,测试了在类似GMP条件下制备的Allo-715的有效性,并且经补体依赖性细胞毒性测定,评估了它对利妥昔单抗的敏感性。ALLO-715在体内表现出强大的活性,并且在利妥昔单抗存在情况下被补体迅速消耗,证明在大规模生产后可保留其关键属性。


综上所述,这些结果支持ALLO-715用于治疗多发性骨髓瘤的临床研究。


参考文献:17th International Myeloma Workshop, September 12-15, 2019 |OAB-034